Se han identificado los canales iónicos CatSper (de calcio) y Slo3 (de potasio), que son exclusivos de los espermatozoides, y necesarios en la regulación de su movilidad, trayecto hacia el óvulo femenino, así como en su fecundación. Darszon Israel y sus colaboradores buscan moléculas específicas que supriman la acción de ambos canales y así lograr infertilidad reversible en los varones.
Autoridad mundial en un área del conocimiento que ha explorado durante 33 años, Darszon fundó en el IBt el Consorcio de Fisiología del Espermatozoide, en el que participan sus colegas Claudia Treviño Santa Cruz y Takuya Nishigaki Shimizu, también líderes académicos. Forman un grupo que indaga la biología de los gametos masculinos y sus características para producirse, moverse por el tracto genital femenino, cruzar la membrana celular del óvulo y fecundarlo.
En pruebas experimentales en ratones, el equipo comprobó que individuos sin ambos canales iónicos son infértiles. Ahora están ante la posibilidad de aplicar su conocimiento en la búsqueda de un anticonceptivo para varones, que espera llegar al mercado.
Control natal en varones...
“Existe la necesidad de contar con estrategias diversas de control de la natalidad. Hasta el momento no hay un anticonceptivo masculino reversible que sea eficiente y seguro. El esfuerzo que se haga en esta dirección es valioso, tanto desde el punto de vista clínico, como para la ganadería, la pesca y, de manera importante, para la ciencia básica”, destacó Darszon Israel.
“Es asombroso que hasta ahora la sociedad haya favorecido que los efectos secundarios y la responsabilidad del control de la natalidad recaigan sólo en la mujer, un claro signo de discriminación de género”, consideró el experto.
Actualmente, casi todas las compañías farmacéuticas del mundo han cerrado sus departamentos de investigación en reproducción, pues consideran que la relación coste/beneficio en esa área no es adecuada a sus intereses. “Las instituciones académicas y algunas pequeñas empresas tendrán que continuar con esos análisis”.
Canales iónicos, señales eléctricas…
Las células invierten una buena parte de su energía para generar diferencias en la concentración de iones (átomos con carga eléctrica) en su interior y exterior. Los canales iónicos permiten el flujo rápido y regulado de los iones a través de las membranas que separan el interior y el exterior celular, dijo Darszon Israel, al tiempo que agregó que “al abrirse y cerrarse en respuesta a señales del exterior o internas, cambian la situación eléctrica de la célula o los niveles de segundos mensajeros como el calcio, que gobiernan el comportamiento celular. El funcionamiento correcto de los canales es crucial para que los animales perciban el mundo externo y para el funcionamiento adecuado de sus órganos”.
La estrategia de inhibir dos canales, uno de calcio y otro de potasio, exclusivos de los espermatozoides, inscribirá al anticonceptivo mexicano en los llamados fármacos de blanco molecular.
“La especificidad es la característica fundamental que debe tener un medicamento para minimizar sus efectos secundarios sobre la salud. Si se encuentra una molécula que inhibe específicamente a una proteína que lleva a cabo un papel fundamental en una célula y sólo se encuentra en ese tipo celular, el fármaco no tendrá efectos en otros tipos celulares. Éste es el caso de los canales iónicos CatSper y el Slo3”, comentó.
Buscan bloqueadores…
Actualmente, el equipo de investigación busca entre miles de moléculas a los bloqueadores idóneos para los canales. Claudia Treviño explicó que “la parte más difícil es contar con un ensayo que nos ayude a localizar al inhibidor, pero ya lo tenemos. Sabemos cómo hacer las pruebas para saber si el fármaco sirve, de una forma rápida y no tan costosa. Ya desarrollamos la metodología para poder probarlo”.
La búsqueda de los bloqueadores ya inició en el IBt con una batería de venenos de alacrán, araña y serpiente caracterizados en esa entidad académica en los laboratorios de los investigadores universitarios Lourival Possani y Alejandro Alagón, expertos en antivenenos.
Los venenos son una mezcla de compuestos que inhiben mayoritariamente, y de forma individual, canales iónicos, así que muchos componentes de aquéllos tienen como blanco a estos últimos. Contamos con una biblioteca con muchos que los atacan. Ya comenzamos a probar péptidos individuales, uno por uno, informó.
Los científicos también buscarán los bloqueadores en una farmacoteca internacional de acceso público, en donde hay miles de moléculas pre-aprobadas para uso humano, que no llegaron al mercado. Quizá alguno de ellos podría inhibir alguno de los canales.
Búsqueda intensiva y automática…
Para analizar miles de compuestos, se requiere tecnología especializada para acelerar la búsqueda, como la que utilizan en las farmacéuticas comerciales. Mediante un convenio con la Secretaría de Ciencia, Tecnología e Innovación del Distrito Federal, el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología y el Instituto Tecnológico de Estudios Superiores de Monterrey, a partir del verano un grupo de estudiantes y posdoctorantes de la UNAM se instalará en el Parque Tecnológico del ITESM, ubicado frente a las instalaciones de ese centro de estudios al sur de la Ciudad de México, donde trabajarán con equipos de búsqueda intensiva.
Estos últimos son un Multi Clamp y un Lector de florescencia en placa, que analizan, dentro de pequeños pozos, entre 96 y hasta 380 muestras de moléculas distintas de forma automática. Se trata de los primeros equipos de este tipo que habrá en el país, y se cuenta con la participación de Arturo Picones, experto en estrategias de tamizaje electrofisiológico.
“Se ponen las diferentes muestras en los pocitos y el equipo en cuestión de minutos hace el ensayo, así que podemos analizar miles de muestras en un día”, acotó Claudia Treviño, quien calculó que esta etapa del proyecto puede llevar un par de años, pues además de bloquear al espermatozoide, la molécula elegida debe ser específica y reversible, con la garantía de que se tolere por el organismo.
Comunicación y señalización...
Arturo Hernández Cruz, experto en instrumentación, comunicación y señalización de canales iónicos, estudios de fluorescencia y equipo tecnológico del área, participará de manera importante en la optimización de los protocolos para detectar los bloqueadores potenciales.
“El proceso se hace lento si tenemos muchos candidatos para usar como bloqueadores, son cientos de miles de compuestos. Debemos hacer pruebas masivas para muestrear cientos de compuestos al día o más. La tecnología que necesitamos se utiliza de forma rutinaria en las empresas farmacéuticas mundiales que realizan este tipo de trabajo”, remarcó Hernández Cruz.
En su colaboración, el investigador del IFC utilizará metodologías para estudiar la señalización por calcio en los espermatozoides. “Mi aproximación es más fisiológica, queremos entender cómo funcionan las señales que usa para moverse, llegar al óvulo y dar la reacción para que se comuniquen y se acoplen”.
“Nuestro papel, con la metodología que usamos, será útil en el momento que se tenga identificado algún grupo de pocos compuestos candidatos. En el IBt han identificado dos, pero aún deben confirmarlos”, adelantó.
Arturo Picones, que se vinculará al proyecto tras regresar de la Universidad de California, en Berkeley, es experto en el equipo Multi Clamp, que hace registros electrofisiológicos de manera automatizada; ha trabajado en el desarrollo de fármacos en empresas, donde se utiliza este tipo de tecnologías para búsquedas masivas. *Información DGSC UNAM.
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